  | |  | Calendrier scientifique – Cas clinique de juillet 2024
Chères clientes, chers clients,
L'image ci-dessus décrit des tissus hépatiques endommagés par la cirrhose, qui présentent également des quantités importantes de facteurs von Willebrand (VWF) dans les vaisseaux sanguins. Pour ce mois de juillet, notre calendrier scientifique met en avant notre gamme d'hémostase et plus particulièrement la valeur ajoutée de certains paramètres avancés, tels que l'activité et le dosage de l'antigène du VWF, dans l'établissement du pronostic de défaillance d'organes et dans la prédiction de l'évolution des patients sujets à des pathologies hépatiques aiguës ou chroniques. Vous découvrirez en quoi l'augmentation de ce taux peut être un indicateur précoce de diverses affections aiguës et peut être utilisée pour prédire la progression de la maladie.
Bonne lecture, et bel été !
Bien cordialement,
Marketing Scientifique Sysmex France
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| | Contexte scientifique | |
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Facteur von Willebrand (VWF) et ADAMTS13
Le facteur von Willebrand (VWF) est une glycoprotéine qui joue un rôle dans la médiation de l’adhésion plaquettaire et qui protège le facteur VIII d’une protéolyse précoce. VWF est synthétisé et excrété par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes. Il circule dans le sang sous forme de complexe avec le facteur VIII, le protégeant ainsi de la protéolyse. VWF se lie aux protéines de la matrice sous-endothéliale ainsi qu’au récepteur du von Willebrand (la glycoprotéine Ib/IX) à la surface des plaquettes. Par ce processus, il crée une liaison entre les plaquettes et la paroi vasculaire lésée, conduisant à l’activation des plaquettes [1].
VWF appartient au groupe des protéines de phase aiguë et il est présent dans le plasma sous la forme d’un multimère dont la longueur est régulée par une protéase particulière : ADAMTS13 (« a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats-13 »). La protéolyse du VWF par ADAMTS13 réduit la taille du VWF plasmatique en plusieurs multimères dont l’activité fonctionnelle est limitée [1]. ADAMTS13 est exprimée et sécrétée par les cellules stellaires hépatiques et les cellules endothéliales [2, 3, 4]. Une inflammation systémique sévère est souvent associée à un dysfonctionnement endothélial et hépatique, conduisant à une réduction de l’activité d’ADAMTS13 [5, 6]. Les processus inflammatoires augmentent les concentrations de cytokine interleukine-6 (IL-6) et de sérine protéase thrombine, entraînant une protéolyse plus importante d’ADAMTS13 dans le sang [8, 9, 10]. Comme observé dans le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), un déficit sévère en ADAMTS13 provoque une augmentation de grands multimères de VWF dans la circulation sanguine, ce qui entraîne le développement d’une microangiopathie thrombotique (MAT) [11, 12, 13].
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| VWF et ADAMTS13 chez les patients présentant une défaillance d’organes
Des taux élevés d’antigènes du VWF (VWF:Ag), reflet d’un dysfonctionnement endothélial, influencent de manière significative l’évolution de la maladie[14]. Même une activité physique intense peut entraîner une augmentation du taux de VWF:Ag immédiatement après, accompagnée d’une baisse simultanée de la concentration en ADAMTS13. Cependant, ces taux reviennent généralement à leur niveau initial au bout de quelques heures, sans conséquence clinique notable. En raison de sa fonction biologique de protéine de phase aiguë, des taux élevés de VWF:Ag sont également observés après intervention chirurgicale. Des études ont montré que cette augmentation est généralement modérée dans les cas sans complication, en fonction de la gravité de l’opération, tandis qu’elle est significativement plus élevée après intervention chez les patients présentant un risque de défaillance d’organes, les taux restant à des niveaux élevés pendant plusieurs jours[15].
Le taux d’ADAMTS13 varie de la même manière que la concentration en VWF:Ag. La concentration sanguine en ADAMTS13 chute rapidement chez les patients présentant une défaillance d’organes après intervention chirurgicale, et ne se rétablit que lentement après instauration d’un traitement approprié. En revanche, les patients ayant subi des interventions chirurgicales simples sans défaillance d’organes ont tendance à présenter une baisse modérée de l’activité d’ADAMTS13, en fonction de la gravité de l’intervention[15].
VWF et ADAMTS13 chez les patients septiques
Les patients sujets à un sepsis ou en état de choc septique observent un taux de VWF:Ag très élevé accompagné d’une baisse significative du taux d’ADAMTS13. Chez les patients dont la maladie évolue favorablement, le taux de VWF:Ag diminue à l’instauration du traitement, tandis que l’activité d’ADATMS13 augmente à nouveau simultanément. Chez les patients qui ne répondent pas au traitement et qui ne survivent pas, aucune inversion de ce type n’est observable, et ces valeurs restent significativement augmentées et diminuées, respectivement.
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| VWF et ADAMTS13 chez les patients en phase aiguë d’une pathologie chronique
Chez les patients souffrant de maladies chroniques d’organes, telles que les hépatopathies chroniques, une variation des taux de VWF et d’ADAMTS13 peut être un indicateur de la phase aiguë de la maladie. Le VWF:Ag et l’activité du VWF sont significativement plus élevées chez les patients souffrant d’une défaillance aiguë d’organes dans le cadre d’une hépatopathie chronique, comparativement aux patients présentant une cirrhose du foie compensée, tandis que l’activité d’ADAMTS13 est significativement plus faible [16].
Conséquences d’une altération du rapport VWF-ADAMTS13
À la suite d’une modification dans les taux de VWF et d’ADAMTS13, l’apparition de multimères de très hauts poids moléculaire (VWF-THPM) est plus fréquente, conduisant à la formation de microthrombi. Ce phénomène contribue à l’apparition de défaillances d’organes chez des patients sujets à une inflammation sévère, surtout en cas de sepsis [17, 18, 19]. Une thrombopénie ou une diminution importante de la numération plaquettaire surviennent fréquemment chez les patients présentant un sepsis ou un dysfonctionnement d’organes en raison d’un taux élevé de VWF-THPM, ainsi que d’une altération du rapport VWF-ADAMTS13, et sont associées à un mauvais pronostic [20, 21, 22]. Chez les patients répondant au traitement, le taux de VWF-THPM diminue et s’accompagne d’une normalisation des taux de VWF:Ag et d’ADAMTS13, tandis que les VWF-THPM persistent chez les patients qui ne survivent pas.
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| | En résumé | |
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| En complément des outils prédictifs courants comme le score SOFA, le score CIVD de l’ISTH ou bien encore le score MELD, la détermination de l’activité des VWF:Ag, du VWF et d’ADAMTS13 constitue probablement un autre facteur prédictif prometteur concernant l’évolution des patients présentant une potentielle défaillance d’organes, un sepsis ou l’apparition d’une phase aiguë dans le cadre d’une pathologie chronique. Dans certains cas, une forte augmentation des taux de VWF associée à une diminution significative de l’activité d’ADAMTS13 sont des indicateurs pour les patients débutant la phase aiguë d’une pathologie, et permettant de prédire sa progression. L’utilité clinique de ces paramètres est alors élargie, au-delà du diagnostic de la maladie de Willebrand ou du PTT.
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| | Pour aller plus loin | |
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| | Références bibliographiques | |
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| [1] Huck V et al. (2014): The various states of von Willebrand factor and their function in physiology and pathophysiology. J Thromb Haemost 2014; 111: 598–609.
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[4] Zhou W et al. (2005): ADAMTS13 is expressed in hepatic stellate cells. Lab Invest 2005; 85: 780–788.
[5] Kume Y et al. (2007): Hepatic stellate cell damage may lead to decreased plasma ADAMTS13 activity in rats. FEBS Lett 2007; 581: 1631–1634.
[6] Cao WJ et al. (2008): Inflammatory cytokines inhibit ADAMTS13 synthesis in hepatic stellate cells and endothelial cells. . J Thromb Haemost 2008; 6: 1233–1235.
[7] Schouten M et al. (2008): Inflammation, endothelium, and coagulation in sepsis. J Leukoc Biol 2008; 83: 536-545.
[8] Jarrar D et al. (1999): Organ dysfunction following hemorrhage and sepsis: mechanisms and therapeutic approaches (Review). Int J Mol Med 1999; 4: 575–583.
[9] Crawley JT et al. (2005): Proteolytic inactivation of ADAMTS13 by thrombin and plasmin. Blood 2005; 105: 1085–1093.
[10] Bernardo A et al. (2004): Effects of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultralarge von Willebrand factor multimers under flow. Blood 2004; 104: 100–106.
[11] Levy GG et al. (2001): Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001; 413: 488–494.
[12] Franchini M et al. (2007): Reduced von Willebrand factor-cleaving protease levels in secondary thrombotic microangiopathies and other diseases. Semin Thromb Hemost 2007; 33: 787–797.
[13] Kobayashi T et al. (2008): ADAMTS13 related markers and von Willebrand factor in plasma from patients with thrombotic microangiopathy (TMA). Thromb Res 2008; 121: 849-854.
[14] Wada H et al. (1998): Poor outcome in disseminated intravascular coagulation or thrombotic thrombocytopenic purpura patients with severe vascular endothelial cell injuries. Am J Hematol 1998; 58: 189–194.
[15] Claus RA et al. (2009): Variations in the ratio between von Willebrand factor and its cleaving protease during systemic inflammation and association with severity and prognosis of organ failure. J Thromb Haemost 2009; 101: 239–247.
[16] Prasanna KS et al. (2016): Plasma von Willebrand factor levels predict in-hospital survival in patients with acute-on-chronic liver failure. Indian J Gastroenterol 2016; 35: 432–440.
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[18] Zeerleder S et al. (2007): ADAMTS-13, von Willebrand factor and related parameters in severe sepsis and septic shock. J Thromb Haemost 2007; 5: 2284–2290.
[19] Martin K et al. (2007): Decreased ADAMTS-13 (A disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) is associated with a poor prognosis in sepsis-induced organ failure. Crit Care Med 2007; 35: 2375–2382.
[20] Arya M et al. (2002): Ultralarge multimers of von Willebrand factor form spontaneous high-strength bonds with the platelet glycoprotein Ib-IX complex: studies using optical tweezers. Blood 2002; 99: 3971–3977.
[21] Vanderschueren S et al. (2000): Thrombocytopenia and prognosis in intensive care. Crit Care Med 2000; 28: 1871–1876.
[22] Moake JL. (2002): Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002; 347: 589–600.
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