  | |  | Chères clientes, chers clients,
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| Pour ce mois d'avril, marqué par la journée de l'hémophilie, notre calendrier scientifique met en avant la nouvelle option thérapeutique de thérapie génique dans un contexte clinique d'hémophilie A ou B. Venez donc en apprendre davantage sur l'application et le suivi direct de cette nouvelle thérapie, ainsi que la valeur ajoutée de notre gamme d'hémostase dans le diagnostic, le traitement et le suivi de ces patients hémophiles.
Bonne lecture !
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| Bien cordialement,
Marketing Scientifique Sysmex France
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| | Hémophilie | |
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• Au cours des dernières décennies, l’espérance de vie des patients atteints d’hémophilie s’est considérablement améliorée, après une période de déclin dans les années 1980 et 1990, de telle sorte que même les patients atteints de pathologies graves ont une espérance de vie globale presque similaire à celle des sujets sans pathologie sous-jacente [1, 2, 3]. Les principaux facteurs ayant une incidence sur l’amélioration de la qualité de vie – réduction de la morbidité et augmentation de l’espérance de vie – résident dans la disponibilité de thérapies de remplacement de haute qualité et l’amélioration des soins personnalisés [3].
• Bien que les thérapies actuelles de facteurs recombinants semblent assurer l’absence de transmission du VIH et de l’hépatite, la transmission d’autres micro-organismes rares ou même encore inconnus ne peut être totalement exclue. Par conséquent, outre l’allongement des intervalles posologiques et la poursuite de l’évolution de l’état de santé des hémophiles, l’industrie pharmaceutique continue de travailler sur des produits dont la pharmacocinétique et la pharmacodynamique sont améliorées.
• Parallèlement aux produits à demi-vie prolongée (tels que ceux à base de facteurs PEGylés), les stratégies thérapeutiques dites « non basées sur des facteurs » prennent de plus en plus d’ampleur. Ces nouvelles tentatives thérapeutiques impliquent soit la substitution de la fonction du facteur de coagulation manquant par un anticorps (Emicizumab, Hemlibra®), soit la régulation à la baisse de l’inhibition de la coagulation par l’organisme (Concizumab ou Fitusiran), soit encore la correction du gène défectueux (thérapie génique).
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| | Thérapie génique pour l’hémophilie | |
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• L’objectif de la thérapie génique est de guérir l’hémophilie en corrigeant le gène défectueux afin que ces patients reprennent une vie normale sans substitution de facteur et sans épisodes hémorragiques. La thérapie génique pour les hémophiles est basée sur différentes méthodes : l’édition génomique et le transfert de gènes.
• L’édition génomique (gene editing) consiste à cibler une section spécifique de l’ADN (par exemple le site du gène du facteur IX) pour réparer le gène à l’étape suivante ou pour l’activer ou le désactiver sans modifier sa séquence [4, 5].
• Le transfert de gènes (gene transfer) consiste à introduire dans l’organisme une copie saine du gène affecté, après quoi la protéine correspondante est produite dans le tissu cible. Ce transfert peut avoir lieu in vivo par application directe dans le(s) système(s) organique(s) cible(s) du patient, ou ex vivo, c’est-à-dire en dehors du tissu cible [6, 7]. La plupart des études cliniques se concentrent sur l’application directe in vivo dans l’organisme du patient [7].
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| | L’application directe in vivo et ses vecteurs | |
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• Dans cette approche, le gène du facteur de coagulation est intégré dans un support de transport, appelé « vecteur », qui le transporte dans l’organisme du patient jusqu’à l’organe cible et l’introduit dans la cellule cible. Dans le contexte clinique de l’hémophilie, il s’agit du vecteur de virus adéno-associé (AAV) ou lentivirus (LIV).
• L’AAV est un virus à ADN simple brin de la famille des parvovirus, qui cible, entre autres, les hépatocytes pour le transfert de gènes. Il est connu pour sa faible pathogénicité et immunogénicité et est rarement incorporé dans l’ADN chromosomique [8]. Un facteur limitant de la thérapie par AAV est le fait que de nombreux patients peuvent déjà avoir été infectés par un AAV sans présenter de symptômes cliniques. Les anticorps anti-AAV ainsi générés peuvent avoir un impact négatif sur l’efficacité du traitement et en compromettre le succès [9, 10, 11].
• L’AAV de sérotype 5 peut constituer une exception, puisqu’un transfert de gènes a été réalisé avec succès même en présence d’anticorps anti-AAV-5 [12]. D’autres préoccupations concernent la diminution potentielle des taux de facteurs sur une période plus longue, ce qui nécessiterait une ré-administration du traitement à base d’AAV. Étant donné qu’une réponse immunitaire anti-AAV robuste et durable se développera inévitablement après la première administration de particules de vecteurs AAV, un traitement supplémentaire avec ces mêmes particules -du moins si elles sont du même sérotype- peut s’avérer moins efficace [6].
• Les stratégies visant à surmonter ces limitations thérapeutiques se concentrent sur l’utilisation d’enzymes spécifiques pour neutraliser les anticorps, ce qui permet l’administration du vecteur dans la cellule cible malgré la présence d’anticorps anti-AAV neutralisants [13].
• D’autres investigations visent à utiliser des vecteurs lentiviraux (LIV) comme alternative. Cette solution pourrait convenir aux patients possédant déjà des anticorps anti-AAV neutralisants. Cette étude cible toutefois aussi des adultes et des enfants qui n’ont pas encore été traités par thérapie génique [14]. Les vecteurs LIV sont une sous-classe de vecteurs rétroviraux capables de transduire plus efficacement les cellules quiescentes et de s’intégrer dans l’ADN chromosomique pour permettre une expression génique durable. Ces virus s’intègrent moins fréquemment au niveau du site d’initiation de la transcription que les autres vecteurs rétroviraux, ce qui rend le traitement plus fiable pour le patient [7, 14].
• Un effet secondaire connu de la thérapie génique AAV chez les patients hémophiles est la toxicité hépatique qui survient chez environ 60 % d’entre eux après administration du vecteur et qui se traduit par une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) [15, 16]. Toutefois, l’augmentation de l’ALAT était généralement faible et limitée dans le temps, et aucun effet à long terme sur la fonction hépatique n’a été signalé jusqu’à présent [17]. Des questions ont en outre été soulevées quant au développement potentiel d’un carcinome hépatique comme effet secondaire de la thérapie génique par AAV recombinant [6, 18]. Il n’y a cependant pas encore suffisamment de données pour évaluer si ce risque est lié à la thérapie génique ou si d’autres facteurs individuels ont contribué au développement de tumeurs malignes chez ces patients hémophiles traités avec des produits de thérapie génique [19].
• Indépendamment des effets secondaires possibles, les succès thérapeutiques l’emportent clairement. Chez les patients atteints d’hémophilie B, une augmentation constante du taux de facteur IX (FIX) a pu être obtenue même après des années d’injections uniques, avec une diminution simultanée du taux de saignement pouvant atteindre 90 %. Ces patients traités nécessitent beaucoup moins de traitements prophylactiques à base de préparations conventionnelles de facteurs et peuvent mener un style de vie moins contraignant [20, 21].
• Chez les patients atteints d’hémophilie A et traités avec des produits de thérapie génique du facteur VIII, les taux de facteur VIII (FVIII) ont augmenté de manière significative jusqu’à 5 % au-dessus de la normale (0,05 UI/mL) et, dans certains cas, jusqu’aux plages de valeurs non-hémophiliques (FVIII > 40 % de la norme ou 0,40 UI/mL) après des années d’injection à dose unique. Les différences dans les taux de FVIII des patients sont attribuées à des facteurs individuels tels que la concentration du facteur de von Willebrand [17]. Le taux de saignement annualisé a diminué -en fonction de la dose- jusqu’à 95 % et aucun des patients n’a eu besoin d’une administration supplémentaire de concentrés de facteurs tout en maintenant un mode de vie normal [17, 22].
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| | Suivi de la thérapie génique avec différents dosages de facteurs | |
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• Le suivi de la thérapie génique est basé sur les résultats du dosage du facteur FVIII ou FIX. Plusieurs études ont montré des différences dans l’activité de coagulation mesurée en laboratoire entre les dosages basés sur le TCA en une étape (OSAPTT) et les dosages de facteur chromogéniques (CFA). Les dosages du FVIII basés sur OSAPTT produisent des résultats jusqu’à 2 fois plus élevés que le CFA. La cause probable est une activation accélérée du facteur X activé (FXa) et de la formation de la thrombine, qui ont une influence significativement plus importante sur le résultat de mesure dans les dosages OSAPTT en raison du temps de réaction plus court.
• Malgré les différentes mesures d’activité des taux de FVIII résultant d’une thérapie génique, les dosages OSAPTT et CFA restent cliniquement pertinents pour différencier les états hémophiliques des états non-hémophiliques ainsi que pour indiquer de manière fiable le risque de saignement après administration d’une thérapie génique [23].
• Les différences de dosage entre OSAPTT et CFA dans la thérapie génique de patients hémophiles B ont été principalement observées dans la thérapie à facteur FIX-Padua. La mutation Padua augmente l’activité spécifique du FIX de manière dépendante au FVIIIa, et conduit donc à un déclenchement accéléré de la réaction de coagulation dans le dosage OSAPTT [24]. Ainsi, l’interprétation des résultats ne peut surtout se faire qu’avec des informations sur le traitement administré, certains à base de FIX utilisant par exemple d’autres sous-types que le FIX-Padua.
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| | Perspectives | |
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• La thérapie génique pour les patients atteints d’hémophilie semble être une approche thérapeutique alternative et prometteuse pour prolonger l’espérance de vie -sans symptômes- de ces patients. Nous manquons toutefois encore de données à long terme sur l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité, qui seront recueillies dans le cadre d’études ultérieures.
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| | Pour aller plus loin | |
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| | Références bibliographiques | |
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[1] Plug I et al. (2006): Mortality and causes of death in patients with haemophilia, 1992–2001. A prospective cohort study. J Thromb Haemost. 4: 510–6.
[2] Tagliaferri A et al. (2010): Mortality and causes of death in Italian persons with haemophilia, 1990–2007. Haemophilia. 16: 437–46.
[3] Mejia-Carvajal C, Czapek EE, Valentino LA. (2006): Life expectancy in hemophilia outcome. J Thromb Haemost. 4: 507–9.
[4] Stephens CJ, Lauron EJ, Kashentseva E, Lu ZH, Yokoyama WM, Curiel DT. (2019): Long-term correction of hemophilia B using adenoviral delivery of CRISPR/Cas9. Journal of Controlled Release. Volume 298, 128–41.
[5] Nataša Savić, Gerald Schwank. (2016): Advances in therapeutic CRISPR/Cas9 genome editing. Translational Research. Volume 168, 15–21.
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[11] Verdera HC, Kuranda K, Mingozzi F. (2020): AAV Vector Immunogenicity in Humans: A Long Journey to Successful Gene Transfer. Mol Ther. 28: 723–46.
[12] Majowicz A, Nijmeijer B, Lampen MH et al. (2019): Therapeutic hFIX activity achieved after single AAV5-hFIX treatment in hemophilia B patients and NHPs with pre-existing anti-AAV5 NABs. Mol Ther Methods Clin Dev. 14: 27–36.
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[24] Samelson-Jones BJ et al. (2019): Hyperactivity of factor IX Padua (R338L) depends on factor VIIIa cofactor activity. JCI Insight. 4(14): e128683.
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