Logo
Banner
Chères clientes, chers clients,
 
Pour ce dernier mois de l'année, notre calendrier scientifique présente un groupe rare d'immunodéficiences primaires : les syndromes de déficit d'adhésion leucocytaire (DAL) et leurs différents sous-types, de leurs manifestations cliniques à leur diagnostic et aux différentes options thérapeutiques développées.
Venez en découvrir davantage sur les agonistes de l'agrégation plaquettaire distribués par HYPHEN BioMed, sur la détection des glycoprotéines par cytométrie en flux ainsi que sur la technologie d'agrégométrie à transmission lumineuse (LTA) disponible sur nos analyseurs d'hémostase, particulièrement pertinents dans la détection des DAL de type III.
 
Bonne lecture !
 
Nous vous souhaitons de belles fêtes de fin d’année !
 
Bien cordialement,
Marketing Scientifique Sysmex France
 
Le déficit d‘adhésion leucocytaire (DAL)
 
• Les syndromes de déficit d'adhésion leucocytaire (DAL) constituent un groupe rare d’immunodéficiences primaires, classés en trois sous-types : DAL-I, DAL-II et DAL-III. Tous trois se caractérisent par une hyperleucocytose, une altération de l'adhésion leucocytaire et des infections récurrentes. [1, 2, 3, 4]
 
• Le DAL est causé par une anomalie génétique héréditaire à transmission autosomique récessive. Le DAL-I est dû à des mutations du gène ITGB2 (21q22.3), codant pour la β2-intégrine CD18. [2, 5] Le DAL-II est dû à une mutation du gène SLC35C1 (11p11.2), codant pour un transporteur de fucose guanosine 5'-diphosphate (GDP) et le DAL-III est dû à des mutations du gène FERMT3 (11q13.1) codant pour la kindlin-3 dans les cellules hématopoïétiques. [5, 6, 7, 8, 9] Ces mutations entraînent une altération de l'adhésion cellulaire, ce qui favorise notamment une restriction de la migration cellulaire des vaisseaux vers le site de l'infection. [6, 7, 8, 9]
 
 
La cascade d‘adhésion leucocytaire
 
• Dans des conditions physiologiques, la cascade d'adhésion leucocytaire est initiée par le piégeage et le roulement des leucocytes à la surface de l'endothélium, suivis d'une activation leucocytaire induite par les chimiokines, d'un roulement lent, de l’adhésion ferme des leucocytes puis de leur arrêt, du renforcement de l'adhésion par la ligation des intégrines, de la reptation et de la transmigration leucocytaire.
 
• Les principaux acteurs moléculaires impliqués dans les processus d’adhésion comprennent les sélectines et leurs ligands glycoprotéiques, les chimiokines et leurs récepteurs, les intégrines et les récepteurs d'adhésion de la famille des immunoglobulines. Les α4 et β2-intégrines jouent un rôle crucial dans le déroulement de la cascade. L'activation des intégrines intervient lors de la signalisation déclenchée par les chimiokines (inside-out signalling) en coopération avec les voies activées par les sélectines. Les intégrines activées contribuent au roulement lent, à l’adhésion ferme, à la reptation et à la migration transendothéliale. [10]
 
• La mutation du gène ITGB2 (caractéristique du DAL-I) entraîne un dysfonctionnement de la β2-intégrine qui n'est plus en mesure de remplir sa fonction dans la cascade d'adhésion leucocytaire.
 
Manifestations cliniques des différents sous-types du DAL
 
• Les premiers symptômes du DAL apparaissent pendant l’enfance ou la petite enfance. [5]
 
• Les patients atteints de DAL-I présentent souvent des infections récurrentes (bactériennes ou fongiques) -et potentiellement mortelles- des voies respiratoires, de la peau et des muqueuses. L'absence de signes typiques d'inflammation, tels que le gonflement, la rougeur ou la formation de pus au site de l'infection, est une caractéristique importante du DAL-I. Le détachement tardif du cordon ombilical (au-delà du 14e jour de vie), souvent accompagné d’une infection du moignon du cordon ombilical, ainsi qu’une cicatrisation tardive sont des indications quant à la présence d’un DAL-I. [5, 11]
 
• Les mutations du gène SLC35C1 (11p11.2), codant pour un transporteur du fucose guanosine 5'-diphosphate (GDP) localisé dans l'appareil de Golgi, induisent le tableau clinique du DAL-II. Ce transporteur spécifique du fucose permet la translocation du GDP-fucose du cytosol vers l'appareil de Golgi, où il est utilisé comme substrat pour la fucosylation. Cette anomalie du transporteur de sucre entraîne une altération de la glycosylation des ligands de la sélectine, qui, à son tour, entraîne une altération du recrutement et du roulement leucocytaire. Les patients atteints de DAL-II présentent également souvent des infections bactériennes récurrentes, mais celles-ci sont souvent moins graves que celles observées dans le cas de DAL-I. Le tableau clinique se caractérise par la perte précoce des dents due à une parodontite sévère ainsi qu’un déficit intellectuel et un retard de croissance. Les patients atteints de DAL-II sont dépourvus des antigènes H, Lewis, Lea et Leb des groupes sanguins. [5, 9, 11]
 
• La mutation du gène FERMT3 (11q13.1) chez les patients atteints de DAL-III entraîne un défaut d’activation de toutes les β-intégrines (β1, β2 et β3), mais une expression normale des intégrines. Cela engendre un tableau clinique identique à celui des patients atteints de DAL-I. En outre, en raison du dysfonctionnement de la β3-intégrine, les plaquettes sont incapables d’adhérer à la paroi vasculaire, entraînant ainsi des épisodes hémorragiques similaires à ceux que connaissent les patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann (TG). Ces patients ont tendance à avoir des épisodes hémorragiques plus longs que les personnes en bonne santé et présentent plus fréquemment des saignements du nez et des gencives ainsi que des ecchymoses. [4, 5, 6, 7, 8, 11] Moins de 40 cas de DAL-III ont été signalés jusqu'à présent. [12]
 
Diagnostic du DAL et de ses sous-types
 
• Le diagnostic du DAL s’appuie sur les antécédents individuels du patient et de sa famille ainsi que sur l'examen de l’hémogramme, de la fonction plaquettaire et des glycoprotéines de surface cellulaire. Le diagnostic final passe toujours par l’analyse génétique. [13]
 
• Le diagnostic de DAL-I repose sur un hémogramme avec mise en évidence d’une leucocytose neutrophile. La diminution de l'expression de la β2-intégrine (CD11, CD18) dans les leucocytes est détectée par cytométrie en flux. La détection des mutations ITGB2 confirme le diagnostic. [13]
 
• Le diagnostic de DAL-II repose, quant à lui, sur l’examen clinique et l’hémogramme avec mise en évidence d’une leucocytose neutrophile. La détermination du groupe sanguin est essentielle pour détecter le groupe sanguin dit Bombay, présent chez tous les patients atteints de DAL-II mais pas si fréquent dans la population générale. Le diagnostic final repose sur la détection génétique des mutations du gène SLC35C1 (11p11.2). [9, 13]
 
• Le diagnostic de DAL-III repose sur l’examen clinique et l’hémogramme avec mise en évidence d’une leucocytose neutrophile. Des analyses d'agrégation plaquettaire par agrégométrie à transmission lumineuse (LTA) utilisant les agonistes (énumérés dans le Tableau 1) et l'analyse des glycoprotéines de surface par cytométrie en flux (Tableau 2) sont utilisés pour approfondir le diagnostic. [13] La distinction entre la TG quantitative (type I et II) du DAL-III implique la quantification de l'expression des glycoprotéines plaquettaires par cytométrie en flux.
 
• Chez les patients atteints de DAL-III, le diagnostic final repose sur la détection génétique de la mutation du gène FERMT3 (11q13.1). [13, 14, 15]
 
Tableau 1. Agrégation plaquettaire dans les DAL-III par agoniste [14]
 
Figure 1. Exemple d’agrégation plaquettaire sur CN-Series
Tableau 2. Détection des glycoprotéines par cytométrie en flux chez les patients DAL-III
 
 
Les options thérapeutiques
 
• Le traitement des patients se limite principalement au contrôle des infections par antibiotiques et antimycosiques. Les patients atteints de DAL-III peuvent également recevoir des transfusions, le cas échéant. Actuellement, les patients atteints de DAL-I et DAL-III ne peuvent être guéris que par une greffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe de moelle osseuse). La thérapie génique pourrait être une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints de DAL-I – des études sont actuellement en cours. [16, 17, 18] Chez les patients atteints de DAL-II, la réponse immunitaire peut être améliorée en substituant le fucose. [19] Ces patients ont généralement une espérance de vie significativement plus longue que les patients atteints de DAL-I et DAL-III.
 
Pour aller plus loin
 
Grâce à sa gamme de produits, Sysmex peut aider les cliniciens à poser un diagnostic de DAL ou les assister dans le traitement des patients sujets à cette pathologie. Venez vite découvrir nos pages web dédiées à nos différents produits d’hémostase !
 
Page web
Analyseurs CN-x500 Series
➢ Agrégométrie à transmission lumineuse (LTA)
Agonistes de l’agrégation plaquettaire distribués par HYPHEN BioMed
 
 
Références bibliographiques
[1] Etzioni A et al. (1992): Recurrent Severe Infections Caused by a Novel Leukocyte Adhesion Deficiency. N Engl J Med; 327: 1789–1792.
 
[2] Anderson DC, Springer TA. (1987): LEUKOCYTE ADHESION DEFICIENCY: An Inherited Defect in the Mac-I, LFA-l, and pI50,95 Glycoproteins. Ann Rev Med; 38: 175–194.
 
[3] Mathew EC, Shaw JM, Bonilla FA, Law SK, Wright DA. (2000): A novel point mutation in CD18 causing the expression of dysfunctional CD11/CD18 leucocyte integrins in a patient with leucocyte adhesion deficiency (LAD). Clin Exp Immunol; 121: 133–138.
 
[4] Kuijpers TW et al. (1997): Leukocyte adhesion deficiency type 1 (LAD-1)/variant: a novel immunodeficiency syndrome characterized by dysfunctional β2 integrins. J Clin Invest; 100: 1725–1733.
 
[5] Hanna S, Etzioni A. (2012): Leukocyte adhesion deficiencies. Annals of the New York Academy of Sciences; 1250: 50–55.
 
[6] McDowall A et al. (2003): A novel form of integrin dysfunction involving β1, β2, and β3 integrins. J Clin Invest; 111: 51–60.
 
[7] Svensson L et al. (2009): Leukocyte adhesion deficiency-III is caused by mutations in KINDLIN3 affecting integrin activation. Nat Med; 15(3): 306–312.
 
[8] Meller J et al. (2012): Novel aspects of Kindlin-3 function in humans based on a new case of leukocyte adhesion deficiency III. J Thromb Haemost; 10: 1397–1408.
 
[9] Hidalgo A et al. (2003): Insights into leukocyte adhesion deficiency type 2 from a novel mutation in the GDP-fucose transporter gene. Blood; 101(5): 1705–1712.
 
[10] Mitroulis I et al. (2015): Leukocyte integrins: Role in leukocyte recruitment and as therapeutic targets in inflammatory disease. Pharmacol Ther; 147: 123–135.
 
[11] Harris ES, Weyrich AS, Zimmerman GA. (2013): Lessons from rare maladies: leukocyte adhesion deficiency syndromes. Curr Opin Hematol; 20(1): 16–25.
 
[12] Saultier P, Szepetowski S, Canault M et al. (2018): Long-term management of leukocyte adhesion deficiency type III without hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica; 103(6): e264–e267.
 
[13] Etzioni A. (2007): Leukocyte Adhesion Deficiencies: Molecular Basis, Clinical Findings, and Therapeutic Options. In: Shurin MR, Smolkin YS. (eds.) Immune-Mediated Diseases. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 601; Springer, New York, NY.
 
[14] Gresele P for the Subcommittee on Platelet Physiology. (2015): Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost; 13: 314–322.
 
[15] Manukjan G et al. (2020): Novel variants in FERMT3 and RASGRP2—Genetic linkage in Glanzmann-like bleeding disorders. Pediatr Blood Cancer; 67: e28078.
 
[16] Almarza E et al. (2019): Gene Therapy for Lad-I Immunodeficiency: Preclinical Evaluation of HSC Transduction Under Optimized GMP-Conditions. Blood; 134 (Supplement_1): 5751.
 
[17] Mesa-Núñez C et al. (2022): Preclinical safety and efficacy of lentiviral-mediated gene therapy for leukocyte adhesion deficiency type I. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development; 26: 459–470.
 
[18] Kohn DB et al. (2021): A Phase 1/2 Study of Lentiviral-Mediated Ex-Vivo Gene Therapy for Pediatric Patients with Severe Leukocyte Adhesion Deficiency-I (LAD-I): Interim Results. Blood; 138 (Supplement_1): 2932.
 
[19] Marquardt T et al. (1999): Correction of Leukocyte Adhesion Deficiency Type II with Oral Fucose. Blood; 94(12): 3976–3985.
 
 
Linkedin
Twitter
Youtube